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Nature报é“陈é¹è¯¾é¢˜ç»„与王åˆè¯¾é¢˜ç»„åˆä½œå‘展具有时间分辨率的活体蛋白质激活技æœ?/h1>
作者：admin
æ¥æºï¼?nbsp;
å‘布日期:2019-05-09
2019å¹?/span>5æœ?/span>8日，北京大å¦åŒ–å¦ä¸Žåˆ†å工程å¦é™¢ã€?/span>åˆæˆä¸ŽåŠŸèƒ½ç”Ÿç‰©åˆ†åä¸å¿?/span>陈é¹è¯¾é¢˜ç»„与王åˆè¯¾é¢˜ç»„在《自然》æ‚志在线å‘表题为â€?/span>Time-resolved protein activation by proximal decaging in living systemsâ€çš„ç ”ç©¶è®ºæ–‡ï¼ŒæŠ¥é“了两个课题组åˆä½œå‘展的一ç§åœ¨æ´»ä½“环境下瞬时激活蛋白质的化å¦ç”Ÿç‰©å¦æ–°æŠ€æœ¯ã€?/span>
在活细胞ç‰ç”Ÿç†çŽ¯å¢ƒä¸‹å¼€å±•è›‹ç™½è´¨åŠŸèƒ½çš„原ä½ç ”究具有é‡è¦çš„科å¦æ„义。陈é¹è¯¾é¢˜ç»„长期致力于å‘展蛋白质的原ä½æ¿€æ´»æŠ€æœ¯ï¼Œå¸Œæœ›ä¸ºæ´»ç»†èƒžå†…çš„æ¯ä¸€ä¸ªè›‹ç™½è´¨å®‰è£…“调控开关â€ã€‚最近，他们与王åˆè¯¾é¢˜ç»„展开åˆä½œï¼Œæ出并å‘展了一ç§è›‹ç™½è´¨â€œé‚»è¿‘脱笼â€ç–略，将å¯é—ä¼ ç¼–ç çš„éžå¤©ç„¶æ°¨åŸºé…¸è„±ç¬¼æŠ€æœ¯ä¸Žè®¡ç®—机辅助设计ç›é€‰æŠ€æœ¯ç›¸ç»“åˆï¼Œåœ¨ä¸€ç³»åˆ—ä¸åŒç§ç±»çš„蛋白质上实现了高时间分辨的原ä½æ¿€æ´»ï¼Œä¸ºåœ¨æ´»ç»†èƒžåŠæ´»ä½“åŠ¨ç‰©å†…ç ”ç©¶è›‹ç™½è´¨çš„åŠ¨æ€è°ƒæŽ§æœºåˆ¶æ供了一ç§æ™®é€‚性技术。利用这一被命å为CAGE-prox的新方法，他们建立并验è¯äº†â€œæ¿€é…¶æ£äº¤æ¿€æ´»å’Œä¿¡å·è½¬å¯¼è°ƒæŽ§â€ã€?/span> “时间分辨的蛋白质组å¦åˆ†æžâ€ï¼Œâ€œåŸºäºŽæ¯’ç´ è›‹ç™½çš„æŠ—è‚¿ç˜¤è›‹ç™½å‰è¯â€ç‰ä¸€ç³»åˆ—原创应用，展示了这一化å¦ç”Ÿç‰©å¦æ–°æŠ€æœ¯åœ¨å¼€å±•è›‹ç™½è´¨åŠ¨æ€åŠŸèƒ½ç ”究与调控ä¸çš„优势和特色ã€?/span>
陈é¹è¯¾é¢˜ç»„å…ˆå‰æ出的â€?/span>化å¦è„±ç¬¼â€?/span>ç–略，å¯é€šè¿‡å¯¹è›‹ç™½è´¨å…³é”®æ®‹åŸºçš„化å¦ä¿æŠ¤å’Œè„±ä¿æŠ¤å应，实现对其活性的“关ï¼å¼€â€è°ƒæŽ?/strong>ï¼?/span>Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 129）。利用这一技术，他们先åŽåœ¨èµ–氨酸ï¼?/span>Nat. Chem., 2014, 6, 352; Nat. Chem. Biol., 2014, 10, 1003）ã€é…ªæ°¨é…¸ï¼?/span>J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 15118）ç‰å¤©ç„¶æ°¨åŸºé…¸ä¾§é“¾ä¸Šå®žçŽ°äº†ç”Ÿç‰©æ£äº¤æ–é”®å应和化å¦è„±ç¬¼ï¼Œå¼€å±•äº†æ¿€é…¶ç‰è›‹ç™½è´¨å®¶æ—çš„ç‰¹å¼‚æ¿€æ´»å’Œæœºåˆ¶ç ”ç©¶ï¼?/span>ACS Cent. Sci, 2016, 2, 325ï¼?/span>ACS Cent. Sci. 2019, 5, 145）。由于细胞内蛋白质的ç§ç±»ç¹å¤šã€æ´»æ€§è°ƒæŽ§æœºåˆ¶å„异，目å‰è¯¥æ–¹æ³•ä»å—å¯ä¾›è„±ç¬¼çš„氨基酸ç§ç±»é™åˆ¶ï¼Œæ— 法适用于所有蛋白质ã€?/span>
为了解决这一瓶颈问题ï¼?/span>陈é¹è¯¾é¢˜ç»„与王åˆè¯¾é¢˜ç»„åˆä½œæ出了“邻近脱笼â€çš„æ–°ç–ç•¥ã€?/span>通过å‘蛋白质活性ä¸å¿ƒé™„近引入一ç§å¸¦æœ‰å…‰ä¿æŠ¤åŸºå›¢çš„éžå¤©ç„¶é…ªæ°¨é…¸ï¼ˆONBYï¼?/span>, å¯åŒæ ·å®žçŽ°å¯¹å…¶æ´»æ€§çš„远程干扰和抑制；éšåŽé€šè¿‡â€œå…‰è„±ç¬¼â€å应将ä¿æŠ¤åŸºå›¢ç§»é™¤ï¼Œä½¿å…¶æ´»æ€§é‡æ–°æ¢å¤ã€‚由于在蛋白质活性å£è¢‹é™„è¿‘æ’å…?/span>ONBYåŽèƒ½å¤Ÿé€šè¿‡å½±å“蛋白稳定性ã€åº•ç‰©ç»“åˆç‰å¤šç§å› ç´ è°ƒæŽ§è›‹ç™½è´¨æ´»æ€§ï¼Œè¯¥ç–略将原有的“活性ä½ç‚¹è„±ç¬¼â€è½¬å˜ä¸ºâ€œæ´»æ€§å£è¢‹è„±ç¬¼â€ï¼Œæžå¤§åœ°æ‰©å±•äº†è¯¥æ–¹æ³•çš„适用范围ã€?/span>
基于“邻近脱笼â€ç–略的å‡è®¾ï¼Œéœ€è¦ä¿è¯åœ¨è¯¥â€œç‰¹å®šä½ç‚¹â€æ’å…?/span>ONBY时，å¯ä»¥é€šè¿‡é˜»æ–底物结åˆä»Žè€Œæœ‰æ•ˆæŠ‘制蛋白质的活性，而在ç»è¿‡å…‰è„±é™¤å应åŽï¼Œåœ¨è¿™ä¸ªä½ç‚¹å¼•å…¥çš„酪氨酸çªå˜ä¸ä¼šå¯¹è›‹ç™½è´¨çš„活性产生影å“。在实际æ“作过程ä¸ï¼Œé¢ä¸´çš„é‡è¦é—®é¢˜æ˜¯å¦‚ä½•åœ¨ç›®æ ‡è›‹ç™½ä¸å¿«é€Ÿè€Œåˆå‡†ç¡®åœ°æ‰¾åˆ°æ’å…?/span>ONBY的“邻近ä½ç‚¹â€ï¼Œä»Žè€Œé¿å…å¯¹ç›®æ ‡è›‹ç™½æ‰€æœ‰ä½ç‚¹è¿›è¡Œçªå˜ç›é€‰çš„ç¹ç实验æµç¨‹ã€‚王åˆè¯¾é¢˜ç»„擅长利用计算机辅助的化å¦ç”Ÿç‰©å¦æ–¹æ³•åœ¨è›‹ç™½è´¨ç»„ä¸å‘现和鉴定活性功能ä½ç‚¹ï¼ˆBiochemistry, 2018, 57, 451; ACS Cent. Sci., 2018, 4, 960）。在这一åˆä½œå·¥ä½œä¸ï¼Œ
ä»–ä»¬å€ŸåŠ©è®¡ç®—æœºè¾…åŠ©çš„è›‹ç™½è´¨ç»“æž„è®¾è®¡ï¼Œå¯¹ç›®æ ‡è›‹ç™½ä¸å¯ä»¥æ’å…¥ONBYçš„åˆé€‚邻近ä½ç‚¹è¿›è¡Œäº†ç³»ç»Ÿåœ°è™šæ‹Ÿç›é€?/span>，通过计算其所处ä½ç½®çš„å‡ ä½•å‚数以åŠå¯¹è›‹ç™½è´¨ç»“æž„å½±å“的能é‡å‚数选出åˆé€‚推èçš„ä½ç‚¹ä¾›å®žéªŒéªŒè¯ã€‚这一æ¥éª¤é¿å…了ç¹ç的人为æ“作，æžå¤§åœ°æ高äº?/span>CAGE-prox方法的æˆåŠŸçŽ‡å’Œæ™®é€‚性ã€?/span>
在建ç«?/span>CAGE-proxçš„æ ‡å‡†æ“作æµç¨‹åŽï¼Œä¸¤ä¸ªè¯¾é¢˜ç»„åˆä½œåˆ†åˆ«åœ¨è§å…‰ç´ é…¶ã€?/span>GTP水解酶ã€?/span>RNA去甲基化é…?/span>FTOã€è›‹ç™½æ¿€é…¶ã€?/span>caspase细胞凋亡蛋白酶和ç‚疽致æ»å› åï¼?/span>lethal factor）金属蛋白酶ç‰ä¸€ç³»åˆ—ä¸åŒç±»åž‹çš„蛋白上展示了该瞬时激活方法在活体环境下的普适性。在æ¤åŸºç¡€ä¸Šï¼Œä»–们进一æ¥åˆ©ç”?/span>CAGE-prox建立了活细胞内的激酶æ£äº¤æ¿€æ´»å’Œä¿¡å·è½¬å¯¼ç³»ç»Ÿï¼Œå®Œæˆäº†ç»†èƒžå‡‹äº¡è›‹ç™½é…¶çš„瞬时激活和酶切底物的组å¦é‰´å®šï¼Œå¹¶é€šè¿‡æ¿€æ´»ç»†èŒæ¯’ç´ è›‹ç™½ï¼ˆç‚疽致æ»å› å）开å‘了抗肿瘤蛋白质å‰è¯çš„治疗ç–略。这一通用的蛋白质原ä½æ¿€æ´»æŠ€æœ¯æœ‰æœ›åœ¨æœªæ¥åº”用到动æ€ç”Ÿå‘½è¿‡ç¨‹çš„åŸºç¡€ç ”ç©¶å’Œç–¾ç—…æ²»ç–—çš„è½¬åŒ–ç ”ç©¶å½“ä¸ã€?/span>
北京大å¦å‰æ²¿äº¤å‰å¦ç§‘ç ”ç©¶é™¢åšå£«æ¯•ä¸šç”ŸçŽ‹æ°ã€åŒ–å¦ä¸Žåˆ†å工程å¦é™¢åšå£«åŽåˆ˜æºã€ç ”究生刘è¡å†›ä¸ºè¯¥è®ºæ–‡å…±åŒç¬¬ä¸€ä½œè€…，陈é¹æ•™æŽˆå’ŒçŽ‹åˆç ”究员为本文的共åŒé€šè®¯ä½œè€…。该项工作得到了国家自然科å¦åŸºé‡‘委ã€ç§‘技部ã€æ•™è‚²éƒ¨ã€åŒ—京分å科å¦å›½å®¶ç ”究ä¸å¿ƒå’ŒåŒ—大—清åŽç”Ÿå‘½ç§‘å¦è”åˆä¸å¿ƒçš„资助。王åˆç ”究员特别感谢ä¸ç»„部“é’å¹´åƒäººè®¡åˆ’â€çš„支æŒã€?/span>
该论文在Nature在线å‘表åŽï¼ˆåŽŸæ–‡é“¾æŽ¥ï¼?/span>//www.nature.com/articles/s41586-019-1188-1），得到了国内和国外åŒè¡Œçš„广泛关注。本领域国际著å专家美国北å¡ç½—æ¥çº³å¤§å¦çš„Klaus Hahn教授在《自然》æ‚å¿—åŒæœŸä¸ºæœ¬æ–‡æ’°å†™äº†äº®ç‚¹æŽ¨è介ç»ï¼ˆåŽŸæ–‡é“¾æŽ¥ï¼?/span>//www.nature.com/articles/d41586-019-01394-1）。我国化å¦ä¸Žç”Ÿå‘½ç§‘å¦äº¤å‰é¢†åŸŸçš„多ä½ä¸“家也对该工作给予了专业点评（原文链接ï¼?/span>//mp.weixin.qq.com/s/IehHGMuHVzdilAWkjrTlSg）ã€?/span>